La amiodarona 193

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ABSTRACTO. El propósito de este estudio fue determinar la utilidad clínica de la medición de los niveles de plasma de amiodarona en pacientes en tratamiento con amiodarona crónica. amiodarona plasma y los niveles desethylamiodarone (DEA) se midieron en los pacientes en tratamiento con amiodarona a largo plazo entre 2001 y 2003. De 825 pacientes que toman amiodarona, 77 pacientes (9) tenían terapéutica, 458 pacientes (56) tenían sub-terapéutica, y 290 pacientes (35) tenían rastro o los niveles plasmáticos indetectables. En 535 pacientes con niveles detectables de amiodarona, 2 tenían rastro o niveles indetectables de la DEA. En un subgrupo de pacientes con arritmias ventriculares, el nivel DEA media en plasma fue significativamente menor que el nivel de amiodarona media (0,74 0,46 g / ml frente a 1,43 0,78 g / ml, p 0,02). En conclusión, un tercio de los pacientes en terapia crónica amiodarona tenía trazas o niveles en plasma indetectable. La medición de los niveles de plasma de amiodarona puede ser útil para evitar el cambio de estrategia de tratamiento de forma prematura en pacientes que no responden a la terapia con amiodarona. Palabras clave. amiodarona, desethylamiodarone, amiodarona plasma o desethylamiodarone niveles. Los autores informan de ningún conflicto de intereses para el contenido publicado. Manuscrito alcanzó 31 de agosto de 2011 Versión final aceptado 21 de septiembre de 2011. La correspondencia se dirigirá a: Jian-Ming Li, MD, PhD, FHRS, 111-C, Cardiología, Uno de los Veteranos Drive, Minneapolis, MN 55417. E-mail: Jianmingli924yahoo. com Introducción la amiodarona es un antiarrítmico de clase III Vaughan Williams con un complejo mecanismo de acción. Es ampliamente utilizado en pacientes con fibrilación auricular y arritmias ventriculares. 14 La amiodarona también se utiliza en casi un tercio de los pacientes con automática desfibrilador automático implantable (DAI) dispositivos que reciben choques AICD, ya sea para las arritmias auriculares o ventriculares. 5,6 Muchos pacientes desarrollan fibrilación auricular paroxística recurrente o recibir choques AICD para las arritmias ventriculares, a pesar de estar en tratamiento con amiodarona crónica. No está claro si estos pacientes no son compatibles con medicamentos o son no respondedores a la amiodarona. El régimen de carga normal de la amiodarona es 0.81.2 g un día hasta 10 g, seguido de la dosis de mantenimiento de 0.20.4 g un día para todos los pacientes, independientemente de su peso corporal o la masa de grasa. 7 El propósito de este estudio fue determinar la distribución de los niveles desethylamiodarone (DEA) amiodarona plasma y entre los pacientes en tratamiento con amiodarona crónica. Métodos Este estudio fue aprobado por el comité de investigación y desarrollo de Minneapolis Veterans Administration Medical Center (VAMC) y el requisito de consentimiento individual se renunció. Todos los pacientes en amiodarona crónica en base a los registros de medicamentos se identificaron entre marzo de 2001 y marzo de 2003 en VAMC. El régimen de carga estándar de 0.81.2 g al día hasta 10 g, seguido de la dosis de mantenimiento de 0.20.4 g al día se utiliza en todos los pacientes. Sus niveles de amiodarona se midieron dentro de los 3 meses siguientes a la carga y cada 6 meses, mientras que en una dosis de mantenimiento. Los ensayos de la droga y de la DEA fueron hechos por el método estándar de cromatografía líquida de alta resolución (HP de la serie 1090, Hewlett Packard). Se identificaron 825 pacientes que tenían amiodarona plasma y los niveles de la DEA medidos después de la carga y en cada 6 meses después. Se clasificaron los pacientes en tres grupos según sus niveles de amiodarona, basado en la guía publicada desde el norte de la American Society of Pacing y Electrofisiología (NASPE). amiodarona niveles terapéuticos y la DEA se definieron como 1.52.5 g / ml niveles sub-terapéuticos se definieron como 0.51.4 g / ml y se trazan o niveles indetectables se definieron como 8 Figura 1: Distribución de los niveles de plasma de amiodarona en pacientes de largo plazo tratamiento con amiodarona. Además, examinó los niveles plasmáticos de DEA, el único metabolito activo de la amiodarona. En 535 pacientes con niveles detectables de amiodarona, 11 (2) pacientes tenían niveles indetectables traza / DEA a pesar de que la mayoría de ellos tenía niveles terapéuticos amiodarona. Entre 825 pacientes con amiodarona ensayos de rutina que se realizan en intervalos de 6 meses, ocho pacientes consecutivos desarrollaron una terapia de choque AICD de arritmias ventriculares en el plazo de 2 años. Su nivel medio DEA plasma fue significativamente menor que el nivel de amiodarona media (0,74 0,46 g / ml frente a 1,43 0,78 g / ml, respectivamente, p 0,02, Figura 2). Figura 2: Diferencia entre los niveles de plasma y amiodarona desethylamiodarone en pacientes con arritmias ventriculares. Discusión Este estudio mostró tres hallazgos importantes: 1) más de un tercio de los pacientes en tratamiento con amiodarona crónica tenido sólo pequeñas o los niveles de amiodarona plasma no detectables 2) mayoría de los pacientes no lograron alcanzar niveles amiodarona plasma terapéuticos, según lo sugerido por NASPE y 3) un pequeño grupo de pacientes que no podría metabolizar la amiodarona en la DEA. Basado en el complejo de la farmacocinética y la variable biodisponibilidad, un régimen de carga estándar de 0.81.2 g un día hasta 10 g, seguido de la dosis de mantenimiento de 0.20.4 g un día se utiliza rutinariamente en la práctica clínica para el uso amiodarona. 7 Los niveles en plasma terapéuticos amiodarona por lo general oscilan entre 1,5 y 2,5 g / ml. 811 niveles tisulares de medición de amiodarona o DEA no es posible de forma no invasiva. Sin embargo, los niveles de plasma amiodarona se han propuesto como marcadores sustitutos para los niveles de tejido desde que se demostró una correlación lineal entre las concentraciones tisulares y plasmáticas de amiodarona. 12 El control rutinario nivel amiodarona plasma no se recomienda debido a la falta de grandes ensayos clínicos en la correlación de los efectos terapéuticos con niveles de amiodarona. Sin embargo, la medición de los niveles de amiodarona se recomienda en pacientes con arritmias recurrentes con nuevos síntomas después del cambio de la dosis del fármaco o formulación con un posible efecto secundario tóxico o si la dosis del fármaco puede ser titulada hacia abajo. 13 Nuestro estudio sugiere que el control de los niveles de plasma de amiodarona durante la clínica de seguimiento puede ser útil en la identificación de aquellos individuos con niveles traza o amiodarona indetectables. Especulamos que la amplia gama de los niveles plasmáticos de amiodarona se debieron al incumplimiento, mala absorción y biodisponibilidad variable. La falta de los niveles plasmáticos de amiodarona en más de un tercio de los pacientes fue muy probablemente debido a incumplimiento. En vista de la gravedad de la toxicidad amiodarona, nuestro estudio no sugiere que debemos aumentar la dosis de amiodarona oral basada en los niveles sub-terapéutica. Sin embargo, en pacientes con único rastro o niveles no detectables amiodarona, una discusión seria sobre cumplimiento de la medicación puede ser justificada para evitar la prematura decisión sobre el fracaso de la terapia y el cambio a un medicamento diferente. Una dieta rica en grasas se sabe que ayuda en la absorción de la amiodarona a través del tracto gastrointestinal, aumento de la absorción por 2.4- a 3,8 veces en comparación con el estado de ayuno. 14,15 Debido a la naturaleza retrospectiva del estudio, no pudimos controlar el efecto de la dieta sobre los niveles de plasma de amiodarona. La amiodarona es un fármaco altamente lipofílico con una concentración 1000 veces mayor en el tejido de grasa que en el plasma y un medio tiempo de eliminación prolongada. 16 drogas lipofílicas, tales como amiodarona tienden a tener farmacocinética complejas en las personas obesas. Los pacientes con alto índice de masa corporal (IMC) de tomar tacrolimus, un fármaco inmunosupresor lipofílica, requieren una dosis diaria más baja por kilogramo de peso corporal. 17 Una correlación positiva entre el IMC y la toxicidad pulmonar en pacientes que toman amiodarona ha sido reportado. 18 En una revisión exhaustiva de efecto de la obesidad sobre la farmacocinética de Cheymol et al. 19 se recomienda que la dosificación de fármacos lipófilos en población obesa debe basarse en el cálculo del agua corporal total. A pesar de la naturaleza farmacocinética compleja, amiodarona no parecen tener una acumulación excesiva o inesperado en el tejido graso de la administración a largo plazo. Además, el tiempo de exposición más largo, no las concentraciones más altas de la amiodarona en el tejido plasma o grasa, parece estar asociada con sus efectos adversos tardíos. 20 La marcada rango variable de los niveles plasmáticos de amiodarona sobre la base de la actual régimen estándar de dosificación confirma la farmacocinética complejas y la necesidad de más estudios en esta área. La amiodarona se metaboliza en DEA a través de enzima CYP3A4 del citocromo P450 en el hígado. 21 Con la terapia de amiodarona oral crónica, la concentración DEA aumenta gradualmente hasta alrededor de 80 que de la concentración de amiodarona durante varios meses, y alcanza un nivel ya sea comparable o superior a la de la amiodarona. 8,22 estudios de unión in vitro sugieren que la DEA nucleares, pero no amiodarona, se une la hormona tiroidea nuclear T3R receptor alfa 1 para ejercer su efecto antiarrítmico través de los canales de K. 23,24 Ya sea amiodarona o DEA desempeña el papel clave antiarrítmico no está claro. Sin embargo, los niveles plasmáticos de la DEA 1,3 g / ml ha sido uno de los más fuertes predictores de éxito conversión farmacológica de la fibrilación auricular. 25 En un modelo de infarto de miocardio posterior perro, 26 tanto amiodarona y DEA fueron eficaces en la supresión de la arritmia ventricular en un modo dependiente de la dosis, aunque DEA era aproximadamente tres veces más potente que la amiodarona para la misma concentración de plasma. Se ha demostrado en los perros que 50 supresión de la ectopia ventricular requiere concentración DEA de 1,4 g / ml. 27 En nuestro estudio, la mayoría de los ocho pacientes consecutivos con la terapia ICD con miocardiopatía isquémica. Sin embargo, ninguno de ellos tenía niveles de la DEA 1,4 g / ml, aunque la mayoría de ellos tenían amiodarona terapéutico. Esto sugiere que la DEA puede estar relacionado con el efecto antiarrítmico para la arritmia ventricular. Se trata de un análisis retrospectivo de un solo centro en una población predominantemente blanca, masculina y paciente de edad avanzada. Debido a la naturaleza retrospectiva del estudio, no hemos podido verificar el cumplimiento de las drogas y para determinar el efecto de la dieta sobre los niveles de amiodarona y la DEA. El análisis de subgrupos de pacientes con terapia de choque CIE de arritmias ventriculares se basó en una muestra de tamaño pequeño, lo que limita nuestra capacidad de hacer ninguna conclusión sobre el efecto antiarrítmico de la DEA. Además, debido a la naturaleza retrospectiva, que no tienen información clínica sobre la eficacia de la terapia en aquellos pacientes con niveles amiodarona sub-terapéutica. Un tercio de los pacientes en tratamiento con amiodarona crónica tenía rastro o los niveles plasmáticos indetectables. La medición de los niveles de plasma de amiodarona puede ser útil para evitar el cambio de estrategia de tratamiento de forma prematura en pacientes que no responden a la terapia con amiodarona. Referencias Roy D, Talajic M, Dorian P, et al. La amiodarona para prevenir la recurrencia de la fibrilación auricular. N Engl J Med 2000 342: 913.920. Massie BM, Fisher SG, Deedwania PC, BN Singh, Fletcher RD, Singh SN. Efecto de la amiodarona en el estado clínico y la función ventricular izquierda en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva. Circulation 1996 93: 21282134. Cairns JA, Connolly SJ. Aleatorios de prueba de los resultados después de un infarto de miocardio en pacientes con despolarizaciones ventriculares prematuras frecuentes o repetitivas. Lancet 1997 349: 675.682. Julian DG, Camm AJ. juicio aleatorios del efecto de la amiodarona sobre la mortalidad en pacientes con disfunción ventricular izquierda. Lancet 1997 349: 667. Connolly SJ, Gent M, RS Roberts, et al. 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