Arava 41

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INDICACIONES Y USO Dosis y formas de administración farmacéuticas y concentraciones Contraindicaciones Advertencias y precauciones Después de parar de Arava, se recomienda que un procedimiento acelerado de eliminación del fármaco se utiliza para reducir las concentraciones plasmáticas del metabolito activo, teriflunomida. (5.3) Las infecciones graves (incluyendo sepsis), pancitopenia, agranulocitosis y trombocitopenia: Pare ARAVA y utilizan procedimiento de eliminación acelerada. No empiece a Arava en pacientes con infección activa. Vigilar el hemograma durante el tratamiento con Arava. (5.4) El síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica: Detener ARAVA y utilizan procedimiento de eliminación acelerada. (5.5) La neuropatía periférica: Si el paciente desarrolla síntomas consistentes con la neuropatía periférica, evaluar y considerar el suspender el paciente Aravá. (5,7) Enfermedad pulmonar intersticial: Puede ser mortal. Nueva aparición o empeoramiento de los síntomas pueden requerir la interrupción del Arava y el inicio del procedimiento de eliminación acelerada. (5.8) El aumento de la presión arterial: Monitorear y tratar. (5.10) Reacciones adversas Las reacciones adversas más frecuentes (10), independientemente de la relación con el tratamiento ARAVA fueron diarrea, infección respiratoria, náuseas, dolor de cabeza, sarpullido, enzimas hepáticas anormales, dispepsia. (6.1) Para reportar sospechas de reacciones adversas de contactos de Sanofi-Aventis de EE. UU. LLC al 1-800-633-1610 o la FDA al 1-800-FDA-1088 o www. fda. gov/medwatch~~V INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS fármacos metabolizados por CYP2C8 y OAT3 transportadores : controlar a los pacientes debido a teriflunomida puede aumentar la exposición de estos fármacos. (7) teriflunomida puede aumentar la exposición de etinilestradiol y levonorgestrel. Elegir un anticonceptivo oral apropiado. (7) Los fármacos metabolizados por CYP1A2: controlar a los pacientes debido a teriflunomida pueden reducir la exposición de estos fármacos. (7) La warfarina: Monitor de INR como teriflunomida puede disminuir INR. (7) Los fármacos metabolizados por el BCRP y OATP1B1 / B3 transportistas: controlar a los pacientes debido a teriflunomida puede aumentar la exposición de estos fármacos. (7) La rosuvastatina: La dosis de rosuvastatina no debe exceder de 10 mg una vez al día en pacientes que toman ARAVA. (7) Uso en poblaciones específicas 1 INDICACIONES Y USO 2 DOSIS Y ADMINISTRACIÓN 3 FORMAS FARMACÉUTICAS Y CONCENTRACIONES 4 CONTRAINDICACIONES 5 ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES 6 REACCIONES ADVERSAS 7 las interacciones medicamentosas 8 Uso en poblaciones específicas 10 SOBREDOSIS 11 DESCRIPCIÓN 12 FARMACOLOGÍA CLÍNICA 13 TOXICOLOGÍA NO CLÍNICA 14 ESTUDIOS CLÍNICOS 16 PRESENTACIÓN / ALMACENAMIENTO y MANIPULACIÓN 17 INFORMACIÓN dE ORIENTACIÓN pARA eL PACIENTE ADVERTENCIA: toxicidad embriofetal y hepatotoxicidad Arava es contraindicado para su uso en mujeres embarazadas debido a la posibilidad de daño fetal. Teratogénesis y embriones de letalidad se produjeron en animales leflunomida administrados en dosis más bajas que el nivel de exposición humana. Excluir el embarazo antes del inicio del tratamiento con Arava en mujeres con potencial reproductivo. Asesorar a las mujeres de la capacidad de reproducción a utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con Arava y con durante un procedimiento de eliminación del fármaco acelerado después del tratamiento Aravá. Pare ARAVA y utilizar un procedimiento de eliminación acelerada del fármaco si el paciente se queda embarazada. véase Contraindicaciones (4). Advertencias y Precauciones (5.1. 5.3). Uso en poblaciones especiales (8.1. 8.3) y Farmacología Clínica (12.3) lesión hepática grave como insuficiencia hepática mortal, se ha informado en pacientes tratados con Aravá. Arava es contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave. El uso concomitante de ARAVA con otros fármacos potencialmente hepatotóxicos puede aumentar el riesgo de daño hepático. Los pacientes con enfermedad preexistente aguda o crónica del hígado, o aquellos con niveles de alanina aminotransferasa (ALT) 2ULN antes de iniciar el tratamiento, tienen un mayor riesgo y no deben ser tratados con Aravá. Monitorear los niveles de ALT al menos mensualmente durante seis meses después de comenzar de Arava, y después cada 68 semanas. Si se sospecha una lesión hepática inducida por la leflunomida, suspender el tratamiento de Arava, iniciar un procedimiento de eliminación acelerada del fármaco, y supervisar las pruebas hepáticas semanalmente hasta normalizado. véase Contraindicaciones (4). Advertencias y Precauciones (5.2. 5.3). Uso en poblaciones especiales (8.6) 1 INDICACIONES Y USO ARAVA está indicado para el tratamiento de adultos con artritis reumatoide (AR) activa. 2 DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN 2.1 Dosis recomendada La dosis recomendada de Arava es de 20 mg una vez al día. El tratamiento puede ser iniciado con o sin una dosis de carga, dependiendo de la pacientes riesgo de hepatotoxicidad ARAVA asociada y la mielosupresión asociada a ARAVA. La dosis de carga proporciona concentraciones en estado de equilibrio con mayor rapidez. Para los pacientes que están en bajo riesgo de hepatotoxicidad asociada a ARAVA y mielosupresión asociada a la dosis ARAVA ARAVA carga recomendada es de 100 mg una vez al día durante 3 días. Aplicación posterior 20 mg una vez al día. Para los pacientes con alto riesgo de hepatotoxicidad ARAVA-asociado (por ejemplo, los que recibieron metotrexato concomitante) o mielosupresión asociada a ARAVA (por ejemplo, pacientes que toman inmunosupresores concomitantes), la dosis ARAVA recomendada es de 20 mg una vez al día sin una dosis de carga véase Advertencias y Precauciones (5.2. 5.4). La dosis diaria máxima recomendada es de 20 mg una vez por día. Considere la posibilidad de reducir la dosis a 10 mg una vez al día para pacientes que no son capaces de tolerar 20 mg al día (es decir, para los pacientes que experimentan cualquier evento adverso que figuran en la Tabla 1). Vigilar atentamente al paciente después de la reducción de la dosis y después de suspender el tratamiento con Arava ya que el metabolito activo de la leflunomida, teriflunomida, se elimina lentamente del plasma, véase Farmacología Clínica (12.3). Después de suspender el tratamiento de Arava, se recomienda un procedimiento acelerado de eliminación del fármaco para reducir las concentraciones plasmáticas del metabolito activo, teriflunomida ver Advertencias y precauciones (5.3). Sin el uso de un procedimiento acelerado de eliminación del fármaco, puede tardar hasta 2 años para alcanzar concentraciones en plasma teriflunomida indetectables después de parar ARAVA ver Farmacología Clínica (12.3). 2.2 Evaluación y pruebas antes de iniciar ARAVA Antes de iniciar el tratamiento ARAVA las siguientes evaluaciones y se recomiendan las pruebas de: evaluar a los pacientes para los pacientes con tuberculosis y la pantalla activa de la infección tuberculosa latente véase Advertencias y precauciones pruebas (5.4) de laboratorio, incluyendo niveles de alanina aminotransferasa (ALT) y glóbulos blancos, hemoglobina y hematocrito y plaquetas ver Advertencias y precauciones (5.2. 5.4) Para las hembras de la capacidad de reproducción, las pruebas de embarazo ver Advertencias y precauciones (5.1) Controlar la presión arterial ver Advertencias y precauciones (5.10) 3 FORMAS FARMACÉUTICAS y CONCENTRACIONES ARAVA comprimidos están disponibles en tres concentraciones: comprimidos: 10 mg, suministrados como tablilla blanca, redonda recubierto con película en relieve con ZBN en tabletas un lado: 20 mg, suministrada como tabletas de color amarillo claro, triangulares recubierto con película en relieve con ZBO en uno tabletas secundarios : 100 mg, suministrada como blanco tableta, recubierto con película redonda en relieve con ZBP en un lado 4 Contraindicaciones Arava es contraindicado en: mujeres embarazadas. Arava puede causar daño fetal. Si una mujer se queda embarazada mientras toma este medicamento, deje de Arava, informar al paciente del riesgo potencial para el feto, y comenzar un procedimiento de eliminación del fármaco ver Advertencias y precauciones (5.1 y 5.3) y Uso en poblaciones específicas (8.1). Los pacientes con insuficiencia hepática grave ver Advertencias y precauciones (5.2). Los pacientes con hipersensibilidad conocida a la leflunomida o cualquiera de los demás componentes de la Aravá. reacciones conocidas incluyen anafilaxis ver Reacciones Adversas (6.1). Pacientes que están siendo tratados con teriflunomida ver Interacciones farmacológicas (7). 5 ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES 5.1 embrionario y fetal Toxicidad ARAVA pueden causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. Teratogénesis y embriones de letalidad se produjeron en los estudios de reproducción en animales con leflunomida en dosis más bajas que el nivel de exposición humana, véase Uso en poblaciones específicas (8.1). Arava es contraindicado para su uso en mujeres embarazadas véase Contraindicaciones (4). Excluir el embarazo antes de comenzar el tratamiento con Arava en mujeres con potencial reproductivo ver Dosis y Administración (2.2). Asesorar a las mujeres de la capacidad de reproducción a utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con Arava y con durante un procedimiento de eliminación del fármaco acelerado después del tratamiento ARAVA ver Uso en poblaciones específicas (8.3). Si una mujer se queda embarazada mientras toma Arava, detener el tratamiento con Arava, se dará cuenta al paciente del riesgo potencial para el feto, y llevar a cabo un procedimiento de eliminación acelerada del fármaco para alcanzar las concentraciones plasmáticas no detectables de teriflunomida, el metabolito activo de la leflunomida ver Advertencias y precauciones (5.3). Tras la interrupción de Arava, se recomienda que todas las mujeres en la capacidad de reproducción experimentan un procedimiento acelerado de eliminación del fármaco. Las mujeres que reciben tratamiento ARAVA que deseen quedar embarazadas deben interrumpir el ARAVA y se someten a un procedimiento acelerado de eliminación del fármaco, que incluye la verificación de que las concentraciones plasmáticas del metabolito activo de la leflunomida, teriflunomida, están a menos de 0,02 mg / L (0,02 mcg / ml). Con base en los datos en animales, se espera que las concentraciones en plasma humanos de teriflunomida de menos de 0,02 mg / L (0,02 mcg / ml) para tener un riesgo mínimo embriofetal ver Contraindicaciones (4). Advertencias y precauciones (5.3). y Uso en poblaciones específicas (8.1). 5.2 La hepatotoxicidad daño hepático grave como insuficiencia hepática mortal, se ha reportado en algunos pacientes tratados con Aravá. Los pacientes con enfermedad preexistente aguda o crónica del hígado, o aquellos con niveles de alanina aminotransferasa (ALT) de más de dos veces el límite superior de la normalidad (3 veces el LSN se produce, interrumpen la terapia ARAVA e investigar la causa. Si ARAVA inducida probable, lleve a cabo el acelerado procesos de eliminación y supervisar las pruebas hepáticas semanalmente hasta normalizado ver Advertencias y precauciones (5.3). Si la lesión hepática inducida por Arava es poco probable debido a alguna otra causa se ha encontrado, la reanudación del tratamiento ARAVA puede ser considerado. Si se dan ARAVA y metotrexato concomitantemente, siga las pruebas del Colegio americano de Reumatología (ACR) directrices para la vigilancia de la toxicidad hepática metotrexato con ALT, AST y albúmina sérica. 5.3 Procedimiento para la eliminación acelerada de la ARAVA y su metabolito activo el metabolito activo de la leflunomida, teriflunomida, se elimina lentamente del el plasma ver Farmacología clínica (12.3). el uso de un procedimiento de eliminación del fármaco acelerado reducirá rápidamente las concentraciones plasmáticas de leflunomida y de su metabolito activo, teriflunomida. Por lo tanto, un procedimiento de eliminación acelerada se debe considerar en cualquier momento después de la interrupción del ARAVA y, en particular, cuando un paciente ha experimentado una reacción adversa grave (por ejemplo: hepatotoxicidad, infección grave, depresión de la médula ósea, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, neuropatía periférica, enfermedad pulmonar intersticial), hipersensibilidad sospecha o se ha quedado embarazada. Se recomienda que todas las mujeres en edad fértil que se someten a un procedimiento de eliminación acelerada tras suspender el tratamiento Aravá. Sin el uso de un procedimiento acelerado de eliminación del fármaco, puede tardar hasta 2 años para alcanzar concentraciones en plasma de teriflunomida menos de 0,02 mg / L, la concentración plasmática no asociado con toxicidad embriofetal en animales. Eliminación puede acelerarse mediante los siguientes procedimientos: 1) Administrar colestiramina 8 gramos por vía oral 3 veces al día durante 11 días. 2) Por otra parte, la administración de 50 gramos de polvo de carbón activado (hecho en una suspensión) por vía oral cada 12 horas durante 11 días. Verificar las concentraciones en plasma de teriflunomida menos de 0,02 mg / l (0,02 g / ml) por dos pruebas separadas al menos 14 días de diferencia. Si las concentraciones teriflunomida plasma son más altos que 0,02 mg / L, repetir la colestiramina y / o el tratamiento de carbón activado. La duración del tratamiento de eliminación del fármaco acelerado puede ser modificado basado en el estado clínico y la tolerabilidad del procedimiento de eliminación. El procedimiento se puede repetir según sea necesario, en base a concentraciones teriflunomida y el estado clínico. El uso de los procesos de eliminación acelerada puede resultar potencialmente en regreso de actividad de la enfermedad si el paciente había estado respondiendo al tratamiento Aravá. 5.4 La inmunosupresión, supresión de médula ósea, y el riesgo de graves Infección de Arava no se recomienda para pacientes con inmunodeficiencia grave, displasia de médula ósea, o infección grave no controlada. Si se produce una infección grave, considere la interrupción de la terapia ARAVA y el inicio de los procesos de eliminación acelerada ver Advertencias y precauciones (5.3). Los medicamentos como ARAVA que tienen potencial de inmunosupresión pueden hacer que los pacientes sean más susceptibles a las infecciones, incluyendo infecciones oportunistas, especialmente la neumonía por Pneumocystis carinii, la tuberculosis (incluyendo tuberculosis extrapulmonar) y aspergilosis. Las infecciones graves como sepsis, que pueden ser fatales, han sido reportados en pacientes que reciben de Arava, especialmente la neumonía por Pneumocystis carinii y aspergilosis. La mayoría de los informes fueron confundidos con la terapia inmunosupresora concomitante y / o enfermedad comórbida que, además de la artritis reumatoide, puede predisponer a los pacientes a la infección. No se observaron casos de tuberculosis en los estudios clínicos con teriflunomida, el metabolito de la Aravá. Antes de iniciar de Arava, todos los pacientes deben ser evaluados para la infección de tuberculosis activa o inactiva (latente) de acuerdo con las pruebas de diagnóstico de uso común. Arava no se ha estudiado en pacientes con una pantalla positiva de tuberculosis, y la seguridad de Arava en los individuos con infección tuberculosa latente es desconocido. Los pacientes que dieron positivo en el examen de tuberculosis deben ser tratados por la práctica médica habitual antes de la terapia con ARAVA y monitorizados cuidadosamente durante el tratamiento ARAVA para una posible reactivación de la infección. Pancitopenia, agranulocitosis y trombocitopenia han sido reportados en pacientes que reciben ARAVA solo. Estos eventos han sido reportados con mayor frecuencia en los pacientes que recibieron tratamiento concomitante con metotrexato u otros agentes inmunosupresores, o que recientemente había interrumpidas estas terapias en algunos casos, los pacientes tenían una historia previa de una anormalidad hematológica significativa. Los pacientes que toman ARAVA deben tener las plaquetas, recuento de glóbulos blancos y de hemoglobina o hematocrito monitoreado al inicio del estudio y mensualmente durante seis meses tras el inicio del tratamiento y cada 6 a 8 semanas. Si se utiliza con metotrexato concomitante y / o otros agentes inmunosupresores potenciales, seguimiento crónica debe ser mensual. Si hay evidencia de supresión de la médula ósea se produce en un paciente toma Arava, detener el tratamiento con Arava, y llevar a cabo un procedimiento de eliminación acelerada del fármaco para reducir la concentración plasmática del metabolito activo de Arava, teriflunomida ver Advertencias y precauciones (5.3). En cualquier situación en la que se tomó la decisión de cambiar de ARAVA a otro agente anti-reumática con un potencial conocido para la supresión hematológica, sería prudente para monitorizar la toxicidad hematológica, porque habrá superposición de la exposición sistémica a ambos compuestos. 5.5 Reacciones Síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, y cutánea con eosinofilia y síntomas sistémicos se han notificado casos raros de síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica, y la reacción cutánea con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS) en pacientes que reciben Aravá. Si un paciente toma Arava desarrolla alguna de estas condiciones, suspender el tratamiento con Arava y con realizar un procedimiento de eliminación del fármaco acelerado ver Advertencias y precauciones (5.3). 5.6 Trastornos linfoproliferativos malignidad y el riesgo de malignidad, particularmente en trastornos linfoproliferativos, se incrementa con el uso de algunos medicamentos de inmunosupresión. Hay un potencial de inmunosupresión con Aravá. Sin aparente aumento de la incidencia de enfermedades malignas y trastornos linfoproliferativos se informó en los ensayos clínicos de ARAVA, pero se requerirían dosis más grandes y estudios a más largo plazo para determinar si existe un mayor riesgo de trastornos linfoproliferativos malignidad o con Aravá. 5.7 Neuropatía periférica Los casos de neuropatía periférica se han reportado en pacientes que reciben ARAVA y en estudios clínicos con teriflunomida, el metabolito activo de la leflunomida. La mayoría de los pacientes se recuperaron después de la interrupción del tratamiento, pero algunos pacientes tenían síntomas persistentes. La edad mayor de 60 años, los medicamentos concomitantes neurotóxicos, y la diabetes pueden aumentar el riesgo de neuropatía periférica. Si un paciente toma Arava desarrolla una neuropatía periférica, considerar la interrupción del tratamiento con Arava y con la realización de un procedimiento de eliminación acelerada del fármaco ver Dosis y Administración (5.3). 5.8 Enfermedad pulmonar intersticial Enfermedad pulmonar intersticial y el empeoramiento de la enfermedad pulmonar intersticial preexistente han sido reportados durante el tratamiento con Arava y se ha asociado con resultados fatales ver Reacciones Adversas (6.2). El riesgo de enfermedad pulmonar intersticial asociada a ARAVA se incrementa en pacientes con una historia de enfermedad pulmonar intersticial. La enfermedad pulmonar intersticial es un trastorno potencialmente mortal que puede aparecer de forma aguda en cualquier momento durante la terapia y tiene una presentación clínica variable. Nueva aparición o empeoramiento de los síntomas pulmonares, como tos y disnea, con o sin fiebre asociada, puede ser una razón para la suspensión del tratamiento con Arava y con una mayor investigación, según corresponda. Si la interrupción del Arava es necesario, considerar la realización de un procedimiento de eliminación del fármaco acelerada ver Advertencias y precauciones (5.3). 5.9 Las vacunas están disponibles sobre la eficacia y seguridad de las vacunaciones durante el tratamiento ARAVA No existen datos clínicos. es, sin embargo, no se recomienda la vacunación con vacunas vivas. La larga vida media del metabolito activo de ARAVA se debe considerar cuando se contempla la administración de una vacuna viva después de parar ARAVA. 5.10 Control de Presión arterial En estudios controlados con placebo con el metabolito activo de Arava teriflunomida, se observaron elevaciones de la presión arterial en algunos temas. La presión arterial debe ser revisado antes de comenzar el tratamiento con Arava y monitoreada periódicamente en lo sucesivo Ver Reacciones Adversas (6.1). 6 REACCIONES ADVERSAS Las siguientes reacciones adversas graves se describe en otro lugar en el etiquetado: 6.1 Experiencia en ensayos clínicos Dado que los estudios clínicos se realizan en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los estudios clínicos de un fármaco no pueden compararse directamente con las tasas en los estudios clínicos de otro fármaco y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica. En los estudios clínicos (ensayos 1, 2 y 3), 1.865 pacientes fueron tratados con ARAVA administrada ya sea como monoterapia o en combinación con metotrexato o sulfasalazina. Los pacientes tenían entre 19 y 85 años, con una edad media general de 58 años. La duración media de la AR fue de 6 años que van de 0 a 45 años. La elevación de enzimas del hígado Tratamiento con ARAVA se asoció con aumentos de las enzimas hepáticas, principalmente ALT y AST, en un número significativo de pacientes, estos efectos fueron generalmente reversibles. La mayoría de las elevaciones de las transaminasas fueron leves (de 2 veces el LSN) y por lo general resuelto sin dejar el tratamiento. elevaciones marcadas (3 veces el LSN) con poca frecuencia y revertir con reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento. La Tabla 1 muestra elevación de las enzimas hepáticas se observan con seguimiento mensual en los ensayos clínicos de prueba 1 y la prueba 2. Fue notable que la ausencia del uso de ácido fólico en la Prueba 3 se asoció con una considerablemente mayor incidencia de elevación de las enzimas hepáticas en metotrexato. Tabla 1. de las enzimas hepáticas 3 veces límite superior de normalidad (LSN) en pacientes con AR en ensayos 1, 2, y 3 en un estudio de 6 meses de 263 pacientes con artritis reumatoide activa persistente a pesar de la terapia con metotrexato, y con pruebas de función hepática normales, ARAVA se administró a un grupo de 130 pacientes a partir de 10 mg por día y se incrementó a 20 mg según sea necesario. Un aumento de ALT mayor que o igual a tres veces el ULN se observó en 3,8 de los pacientes en comparación con 0.8 en 133 pacientes continuaron con metotrexato con placebo. Las reacciones adversas más comunes Las reacciones adversas más frecuentes en los pacientes tratados con ARAVA con AR incluyen diarrea, elevación de enzimas hepáticas (ALT y AST), la alopecia y erupción cutánea. La Tabla 2 muestra las reacciones adversas más frecuentes en los estudios controlados en pacientes con AR en un año (5 en cualquier grupo de tratamiento ARAVA). Tabla 2. Porcentaje de pacientes con eventos adversos 5 En cualquier ARAVA grupo tratado en todos los ensayos de artritis reumatoide en pacientes con AR 7.5 MTX 15 mg / semana (N182) MTX 7,5 15 mg / semana (n498) metotrexato MTX, PL placebo, SSZ sulfasalazina Sólo 10 de los pacientes en el Ensayo 3 recibieron ácido fólico. Todos los pacientes en el Ensayo 1 recibieron folato ninguno en el Ensayo 2 recibió ácido fólico. Incluye todos los ensayos controlados y no controlados con ARAVA (duración de hasta 12 meses). La hipertensión como una condición preexistente fue excesivamente en todos los grupos de tratamiento con Arava en los ensayos de fase III. Los eventos adversos durante un segundo año de tratamiento con Arava en los ensayos clínicos fueron similares a los observados durante el primer año de tratamiento y ocurrieron con una incidencia similar o inferior. Las reacciones adversas menos comunes Además, en los ensayos clínicos controlados, los siguientes eventos adversos en el grupo de tratamiento ARAVA produjeron con una incidencia mayor que en el grupo placebo. Estos eventos adversos se consideraron posiblemente relacionados con el fármaco del estudio. La sangre y del sistema linfático: leucocitosis, trombocitopenia cardiovascular: dolor en el pecho, palpitaciones, tromboflebitis de la pierna, de venas varicosas de los ojos: visión borrosa, trastorno ocular, edema de papila, trastorno de la retina, hemorragia retiniana gastrointestinal: fosfatasa alcalina aumentado, la anorexia, la bilirrubinemia, flatulencia, gamma - GT aumentó, glándula salival ampliada, dolor de garganta, vómitos, boca seca Trastornos generales. malestar general del sistema inmunológico: reacción anafiláctica Infección: absceso, síndrome gripal, vaginal Sistema Nervioso moniliasis: mareos, dolor de cabeza, somnolencia Sistema Respiratorio: disnea 6.2 Experiencia tras la comercialización Las siguientes reacciones adversas han sido identificadas durante el uso posterior a la aprobación de la Aravá. Debido a que estas reacciones son reportados voluntariamente por una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de forma fiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco. Sangre y del sistema linfático: agranulocitosis, leucopenia, neutropenia, pancitopenia Infección: las infecciones oportunistas, infecciones graves, incluyendo gastrointestinal sepsis: necrosis hepática aguda, colitis, incluyendo la colitis microscópica, la hepatitis, ictericia / colestasis, pancreatitis lesiones hepáticas graves tales como la insuficiencia hepática Sistema Inmune: neuropatía periférica respiratorio:: enfermedad pulmonar intersticial, incluyendo neumonitis intersticial y fibrosis pulmonar, que puede ser mortal, piel hipertensión pulmonar y anexos: eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, vasculitis incluyendo vasculitis necrotizante cutánea, lupus cutáneo sistema nervioso angioedema eritematoso, psoriasis pustulosa o empeoramiento de la psoriasis. 7 Interacciones con otros medicamentos Después de la administración oral, la leflunomida se metaboliza a un metabolito activo, teriflunomida, que es responsable de prácticamente la totalidad de leflunomides actividad in vivo. Se han realizado estudios de interacción entre ambos ARAVA (leflunomida) y con su metabolito activo, teriflunomida, en el que el metabolito se administró directamente a los sujetos de prueba. Efecto de potentes inductores de CYP y transportadores de leflunomida se metaboliza por las enzimas del citocromo P450 que metabolizan. El uso concomitante de ARAVA y rifampicina, un potente inductor del CYP y transportadores, aumenta la concentración plasmática de teriflunomida por 40. Sin embargo, cuando se coadministra con el metabolito, teriflunomida, rifampicina no afectó a su farmacocinética. No es necesario ajustar la dosis se recomienda para ARAVA cuando se coadministra con rifampicina. Debido a la posibilidad de que las concentraciones de Arava continúan aumentando con dosis múltiples, se debe tener precaución si los pacientes deben recibir tanto ARAVA y rifampicina ver Farmacología Clínica (12.3). Efecto sobre sustratos de CYP2C8 teriflunomida es un inhibidor de CYP2C8 in vivo. En pacientes que toman de Arava, la exposición de los fármacos metabolizados por CYP2C8 (por ejemplo, paclitaxel, pioglitazona, repaglinida, rosiglitazona) se puede aumentar. Seguimiento de estos pacientes y ajustar la dosis del fármaco concomitante (s) metabolizados por CYP2C8 como se requiere véase Farmacología Clínica (12.3). Efecto sobre la administración conjunta de warfarina de ARAVA con warfarina requiere una estrecha vigilancia de la relación normalizada internacional (INR), ya que teriflunomida, el metabolito activo de Arava puede disminuir en aproximadamente un pico de INR 25. Efecto sobre los anticonceptivos orales pueden aumentar teriflunomida las exposiciones sistémicas de etinilestradiol y levonorgestrel . Se debe considerar que el tipo o dosis de anticonceptivos se utiliza en combinación con ARAVA véase Farmacología Clínica (12.3). Efecto sobre sustratos CYP1A2 teriflunomida, el metabolito activo de Arava puede ser un inductor débil de CYP1A2 in vivo. En pacientes que toman de Arava, la exposición de los fármacos metabolizados por el CYP1A2 (por ejemplo, alosetrón, duloxetina, teofilina, tizanidina) puede ser reducida. Seguimiento de estos pacientes y ajustar la dosis del fármaco concomitante (s) metabolizada por el CYP1A2 como se requiere véase Farmacología Clínica (12.3). Efecto sobre el transportador de aniones orgánicos 3 (OAT3) sustratos teriflunomida inhibe la actividad de OAT3 in vivo. En pacientes que toman ARAVA, la exposición de los fármacos que son sustratos de OAT3 (por ejemplo, cefaclor, cimetidina, ciprofloxacina, penicilina G, ketoprofeno, furosemida, metotrexato, zidovudina) se puede incrementar. Seguimiento de estos pacientes y ajustar la dosis del medicamento (s) a éste, que son sustratos de OAT3 según se requiera véase Farmacología Clínica (12.3). Efecto sobre la BCRP y el polipéptido B1 transporte de aniones orgánicos y B3 (OATP1B1 / 1B3) sustratos teriflunomida inhibe la actividad de BCRP y OATP1B1 / 1B3 in vivo. Para una toma de ARAVA paciente, la dosis de rosuvastatina no debe exceder de 10 mg una vez al día. Para otros sustratos de BCRP (por ejemplo, mitoxantrona) y medicamentos de la familia de OATP (por ejemplo, metotrexato, rifampicina), inhibidores de la especial de la HMG-Co (por ejemplo, atorvastatina, nateglinida, pravastatina, repaglinida, y simvastatina), considerar la reducción de la dosis de estos medicamentos y controlar a los pacientes para detectar signos y síntomas de aumento de la exposición a las drogas mientras que los pacientes se toma Arava véase Farmacología clínica (12.3). 8 USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS 8.1 Embarazo Embarazo Registro exposición Existe un registro de exposición durante el embarazo que monitorea los resultados del embarazo en mujeres expuestas a ARAVA durante el embarazo. Se anima a los proveedores de atención de salud y los pacientes que informen embarazos llamando al 1-877-311-8972 o visite http://www. pregnancystudies. org/participate-in-a-study/. Arava es contraindicado para su uso en mujeres embarazadas debido a la posibilidad de daño fetal. En estudios con animales de reproducción, la administración oral de leflunomida durante la organogénesis a dosis de 1/10 y equivalente a la dosis máxima recomendada en humanos (MRHD) basada en el AUC, respectivamente, en ratas y conejos, causada teratogenicidad (ratas y conejos) y embrio letalidad (ratas) ver datos. datos de los registros de exposición embarazo no están disponibles en este momento para informar a la presencia o ausencia de riesgo asociado con las drogas con el uso de ARAVA durante el embarazo. El riesgo de fondo de los principales defectos de nacimiento y el aborto involuntario de las poblaciones indicadas se desconoce. El riesgo de fondo en la población general de EE. UU. principales defectos de nacimiento es 24 y de aborto involuntario es 1520 de los embarazos clínicamente reconocidos. Si se utiliza este fármaco durante el embarazo, o si la paciente se queda embarazada mientras está tomando este medicamento, deje el tratamiento con Arava, informar al paciente del riesgo potencial para el feto, y llevar a cabo los procesos de eliminación acelerada para alcanzar concentraciones teriflunomida de menos de 0,02 mg / L (0,02 mcg / ml) véase Advertencias y precauciones (5.3). reacciones adversas fetal / neonatal La reducción de la concentración plasmática del metabolito activo, teriflunomida, mediante el establecimiento de un procedimiento acelerado de eliminación del fármaco tan pronto como se detecte el embarazo puede disminuir el riesgo para el feto de la Aravá. Los procesos de eliminación acelerada incluye la verificación de que la concentración plasmática teriflunomida es inferior a 0,02 mg / l ver Advertencias y precauciones (5.3) y Farmacología clínica (12.3). En un estudio de desarrollo embriofetal, las ratas embarazadas administran leflunomida durante la organogénesis de días de gestación 7 a 19 a una dosis de aproximadamente un décimo de la MRHD (sobre una base AUC en una dosis oral materna de 15 mg / kg), efectos teratogénicos, más notablemente anoftalmía o microoftalmia e hidrocefalia interna, se observaron. Bajo estas condiciones de exposición, leflunomida también causó una disminución en el peso corporal de la madre y un aumento de la mortalidad embrionaria con una disminución en el peso corporal fetal para sobrevivir a los fetos. En un estudio de desarrollo embriofetal, conejas preñadas administran leflunomida durante la organogénesis desde los días de gestación de 6 a 18 con una dosis aproximadamente equivalente a la dosis humana máxima recomendada (en función del AUC en una dosis oral materna de 10 mg / kg), un hallazgo teratogénico de fusionado, displásico se observó esternón. La leflunomida no fue teratogénico en ratas y conejos a dosis de aproximadamente 1/150 y 1/10 de la dosis humana máxima recomendada, respectivamente (en función del AUC en dosis oral materna de 1 mg / kg en ratas y conejos). En un estudio de desarrollo pre y postnatal, cuando las ratas hembras fueron tratadas con leflunomida a una dosis que fue de aproximadamente 1/100 de la dosis humana máxima recomendada (en función del AUC a una dosis materna de 1,25 mg / kg) a partir de los 14 días antes de la cubrición y continuando hasta el final de la lactancia, la descendencia mostrado una marcada (mayor que 90) disminuye en la supervivencia postnatal. No se han realizado estudios 8.2 clínico de la lactancia Lactancia para evaluar la presencia de Arava en la leche humana, los efectos de ARAVA en el niño amamantado, o los efectos de ARAVA sobre la producción de leche. Debido al potencial de reacciones adversas graves en un lactante de ARAVA, aconsejar a una mujer de enfermería para interrumpir la lactancia materna durante el tratamiento con Arava. 8.3 Las hembras y machos de ARAVA potencial reproductivo puede causar daño fetal cuando se administra durante el embarazo. Asesorar a las mujeres sobre el riesgo potencial para el feto. Asesorar a las mujeres para notificar a su proveedor de atención médica de inmediato si se produce un embarazo o se sospecha durante el tratamiento consulte Uso en poblaciones específicas (8.1). Las mujeres que reciben tratamiento ARAVA que deseen quedar embarazadas deben suspender ARAVA y se someten a un procedimiento de eliminación del fármaco acelerado para alcanzar concentraciones en plasma de teriflunomida menos de 0,02 mg / L (0,02 mcg / ml) véase Advertencias y precauciones (5.3). Descartar el embarazo en mujeres con potencial reproductivo antes de comenzar el tratamiento con Arava. Aconsejan a las mujeres de la capacidad de reproducción a utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con Arava y mientras se somete a un procedimiento de eliminación del fármaco hasta que la verificación de que la concentración plasmática teriflunomida es inferior a 0,02 mg / l ver Advertencias y precauciones (5.3). 8.4 Uso Pediátrico La seguridad y eficacia de Arava en pacientes pediátricos no han sido establecidas. Se evaluó la seguridad y eficacia de Arava en el tratamiento de curso poliarticular de la artritis idiopática juvenil (AIJ) en un único estudio multicéntrico, doble ciego, con control activo en 94 pacientes pediátricos (1: 1 aleatorización) con poliarticular de la artritis idiopática juvenil ( AIJ) tal como se define por el Colegio americano de Reumatología (ACR). En esta población, se encontró que el tratamiento ARAVA no para ser eficaz. La seguridad de ARAVA se estudió en 74 pacientes con AIJ poliarticular con edades de 317 años (47 pacientes del estudio con control activo y 27 a partir de una seguridad de etiqueta abierta y estudio farmacocinético). Los eventos adversos más comunes incluyen dolor abdominal, diarrea, náuseas, vómitos, úlceras orales, las infecciones del tracto respiratorio superior, alopecia, erupción cutánea, dolor de cabeza y mareos. eventos adversos menos frecuentes incluyen la anemia, la hipertensión y la pérdida de peso. El nombre químico de la leflunomida es N - (4-trifluorometilfenil) -5-metilisoxazol-4-carboxamida. En combinación con leflunomida son los siguientes ingredientes inactivos: dióxido de silicio coloidal, crospovidona, hipromelosa, lactosa monohidrato, estearato de magnesio, polietilenglicol, povidona, almidón, talco, dióxido de titanio y óxido férrico amarillo (20 mg única tableta). De fumar.